一种产生抗HIV特异性抗体的新方法,使参与者持续产生该抗体一年多

在美国国家卫生研究院的临床试验中,一种指导人体产生抗HIV特异性抗体的新方法,导致在参与者体内持续产生该抗体一年多。这种药物传递技术利用一种无害的病毒将抗体基因传递到人体细胞中,使人体能够在较长时间内产生抗体。研究人员称,随着研究的进一步发展,这种策略可以应用于预防和治疗多种传染病。

3月9日,美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所(NIAID)的研究人员在2020年逆转录病毒和机会性感染会议(CROI)上口头报告了这一发现。

抗体是免疫系统蛋白,有助于预防或清除感染。传统疫苗诱导免疫系统产生保护性抗体。另一种预防感染的方法是将单克隆抗体制备成一种特定的抗体,这种抗体被设计成与单个靶点直接结合到人身上。单克隆抗体也被用于治疗,许多已经被批准用于治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病,还有一些正在被评估用于治疗传染病,如埃博拉病毒病。

给人注射蛋白质需要定期注射或注射以保持治疗水平,这可能是一个挑战,特别是在资源有限的环境中。以病毒为载体或载体的抗体基因的传递提供了一种潜在的选择。

NIAID主任Anthony S.Fauci医学博士说:“单克隆抗体在预防和治疗已建立的和正在出现的传染病方面有着巨大的希望,新型的传递平台如病毒载体可以促进基于抗体的预防和治疗的未来发展和部署,这些发现是一个很有希望的发现。朝这个方向迈出的第一步。”

NIAID疫苗研究中心(VRC)的科学家开发的药物传递系统使用腺相关病毒血清型8(AAV8)传递抗体基因。不引起人类疾病的AAVs小病毒已被证明是安全、耐受性好的基因治疗载体。在之前的一项动物模型研究中,VRC研究人员发现,使用AAV8传递猴免疫缺陷病毒(SIV)抗体(相当于HIV)的基因,可以使猴子安全地产生高水平的抗SIV抗体,并保护它们免受SIV感染。

在这项临床前工作的基础上,研究人员设计了一个称为VRC603的第一阶段临床试验。其目的是评估携带抗HIV抗体基因的AAV8载体在HIV感染者中的安全性和耐受性,并评估其是否能导致人类细胞产生抗体。该载体携带一种名为VRC07的抗HIV单克隆抗体的基因,该抗体最初是从HIV感染者的血液中分离出来的。

VRC07是一种广泛的中和抗体(bNAb),这意味着它可以阻止大量HIV病毒株在实验室感染人类细胞。其他的临床研究正在进行中,以确定注射bNAb是否能保护人类免受HIV感染。科学家们还正在评估联合使用HIV-bNAbs是否能抑制HIV感染者体内的病毒。

VRC 603的首席研究员Joseph P.Casazza医学博士的CROI报告描述了正在进行的试验的前8名参与者的初步结果,该试验正在马里兰州贝塞斯达的NIH临床中心进行。这些年龄在30至60岁之间的参与者,通过肌肉注射三种不同剂量水平的AAV8-VRC07中的一种。另外他们每天仍服用抗逆转录病毒疗法。

注射AAV8-VRC07后,所有8名受试者产生的VRC07水平均为血液中可检测到的水平。VRC07的产量在注射后4-6周达到早期高峰,然后下降,大约16周后又开始缓慢增加。研究人员对五名接受低剂量或中等剂量AAV8-VRC07的受试者进行了为期一年半至两年的监测。在这5个人中,有3个人在注射后一年的抗体水平高于在4至6周时观察到的水平。到目前为止,三名接受AAV8-VRC07最高剂量治疗的志愿者已经接受了5个月到1年的监测。两种药物产生的VRC07浓度高于中、低剂量组。

AAV8-VRC07的研究参与者没有经历任何主要的副作用。一些志愿者在注射部位出现短暂的轻度压痛或轻度肌肉疼痛。

“据我们所知,这标志着首次基于AAV的抗体基因传递技术在血液中产生了安全和持续的抗体水平,”NIAID VRC主任John Mascola说, “我们希望这项技术的进一步发展将产生一种适用于广泛传染病的药物递送策略。”

以单克隆抗体为基础的治疗有时会导致人的免疫系统产生针对治疗的抗体。8名VRC603参与者中只有3人产生了VRC07抗体;目前尚不清楚这些抗药物抗体是否会降低VRC07中和艾滋病毒的能力。在试验期间,VRC 603受试者的艾滋病毒通过持续的抗逆转录病毒治疗得到控制。

研究参与者中观察到的VRC07浓度低于基于AAV8技术的动物研究中观察到的抗体浓度。VRC的研究人员正在分析VRC 603的数据,以便更好地了解决定人类细胞产生bNAb数量的因素。他们还继续监测VRC 603的参与者,并招募新的志愿者参加试验。

 

参考来源:

JP Casazza et al. Durable HIV-1 antibody production in humans after AAV8-mediated gene transfer. Oral presentation at the 2020 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Presented March 9, 2020.

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