两种癌症免疫疗法可以缩小病毒“储存库”的大小

研究人员得出结论,用两种癌症免疫疗法共同刺激感染SIV灵长类动物的免疫细胞,可以缩小病毒“储存库”的大小。尽管经过有效的抗病毒药物治疗,该储存库中仍包含带有病毒的免疫细胞。

《自然医学》(Nature Medicine)报道的这项发现对寻求治疗HIV有着重要的意义,因为以前并未地始终如一实现储存库收缩。但是,一旦停止使用抗病毒药物,联合治疗无法阻止或延迟病毒反弹,这说明实现治愈的难度。感染了SIV(猿猴免疫缺陷病毒)的猴子被认为是动物感染HIV的最佳模型。

如果与其他免疫刺激剂结合使用,该方法可能具有更大的潜力。或者可以将其部署在其他位置,当免疫系统参与抗击病毒时,会强有力的免疫环境。其他艾滋病毒/艾滋病研究人员已经开始测试这些策略。

Paiardini是埃默里大学医学院病理学和实验室医学的副教授,也是耶克斯国家灵长类动物研究中心的研究员。这项研究是与北卡罗来纳大学教堂山分校和葛兰素史克公司的合著者Shari Gordon和David Favre,宾夕法尼亚大学的Katharine Bar,和俄勒冈健康与科学大学的Jake Estes合作进行的。

Paiardini补充说:“这是一项非常复杂的研究,我们特别感谢兽医和动物护理人员。”

尽管有可用的抗病毒药物可以将HIV抑制到血液中无法检测到的程度,但该病毒将自身嵌入免疫细胞的DNA中,使人们难以将其根除。目前只有两个人达到了医生认为的持久疗法,并且他们接受了白血病或淋巴瘤的骨髓移植,这些方案并不广泛适用。

Paiardini和他的同事认为,慢性病毒感染和癌症会产生类似的“精疲力竭”状态,也就是说存在可以对抗病毒或癌症的免疫细胞(T细胞),但无法做出反应。在长期的HIV或SIV感染中,携带病毒的T细胞会显示出受体,使其成为检查点抑制剂(旨在抵抗疲惫状态的癌症免疫疗法药物)的靶标。在艾滋病毒感染的情况下,已经在接受癌症治疗的艾滋病毒感染者中对这些类型的药物进行了有限的测试。

在《自然医学》(Nature Medicine)论文中,研究人员使用了猴子生物仿制药ipilimumab和nivolumab,它们分别阻断了抑制性受体CTLA-4和PD-1。与仅接受PD-1抑制剂相比,研究人员观察到同时接受CTLA-4和PD-1抑制剂的猴子的T细胞活化作用更强。血液中病毒的DNA测序表明,与单一检查点抑制剂相比,该组合可重新激活更多种病毒。

Paiardini尼说:“我们观察到结合使用CTLA-4-和PD-1抑制剂可以有效地从潜伏期重新激活病毒并使之对免疫系统可见。”

在以前的研究中,仅通过单一检查抑制剂或其他免疫刺激剂就可以看到病毒库的有限缩小。仅组合治疗的动物显示出病毒库大小持续可测量且显着减小。这是通过“ DNAscope”(一种使组织内感染细胞可视化的成像技术)和通过测量CD4 T细胞(HIV和SIV的主要靶标)具有完整病毒DNA的频率进行测量的。

尽管有这种效果,但一旦停止使用抗病毒药物,在联合治疗的动物中病毒仍会恢复到相同水平。

该论文的第一作者,实验室负责人Justin Harper说:“我们认为,这是由于与癌症相比,长期抗逆转录病毒治疗后周围的病毒抗原少得多。这使免疫系统很难识别并杀死这些细胞。”

注意事项:在人类癌症治疗方面已经测试了CTLA-4和PD-1抑制剂在人体内的等效组合。虽然两种药物一起使用可能更有效,但患者有时会遇到不利的副作用:严重的炎症,肾脏损害或肝脏损害。

研究人员报告说,在《自然医学》论文中,经联合治疗的动物没有发生可比的不良事件。为了确定检查点抑制剂的组合在没有癌症的HIV感染者中是否表现出可接受的毒性,有必要做进一步的研究。

本文参考:

Harper, J., et al. (2020) CTLA-4 and PD-1 dual blockade induces SIV reactivation without control of rebound after antiretroviral therapy interruption. Nature Medicine. doi.org/10.1038/s41591-020-0782-y.

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