三例HIV治愈案例!奇迹是否还能复制?

三例HIV治愈案例!奇迹是否还能复制

2020年伊始,在新型冠状病毒的阴霾下,HIV治疗领域却接连迎来了两次“地震”:在接受抗病毒细胞干细胞移植治疗后,伦敦一位名为Adam Castillejo患者在没有继续进行HARRT治疗的情况下,体内HIV病毒载量已经持续18个月无法检出,这意味着他有可能成为继柏林病人之后的第二个成功治愈的HIV感染者

《柳叶刀》对伦敦病人的报道

好消息不仅限于此,仅仅2天后,New Scientist杂志又报道了第三例治愈病例。他们均因为HIV诱发了霍奇金淋巴瘤(HL),又均使用骨髓移植治疗HL,而骨髓供体都成功适配到了携带CCR5突变的骨髓。

NEWSCIENTIST对杜塞尔多夫病人的报道

这最新的两个病例被研究人员称为“伦敦病人”与“杜塞尔多夫病人”。在“自然”杂志上,关于伦敦病人治疗的报道被谨慎的描述为“尚不成熟”,尚不能将这种方法称为可治愈的方法,但这是一项重大的进展。

不幸后的幸运的偶然

1996年前,感染HIV无疑是被判了“死缓”,而现代HARRT用药方案问世,成功把“死缓”减刑”成“无期徒刑”,虽然不再致死,但终生都需要使用药物维持治疗,在药物治疗过程中,日夜都需要面对每日服药时自我提示的病耻感,部分患者还需要面对药物不良反应长期折磨

如今全球有超过3700万HIV感染者,其中有2100万人在进行抗病毒治疗。HIV依旧是严重的全球公共卫生问题。特别是在发展中国家,药物获得不稳定、检测能力低下或是检测费用高昂,而耐药病毒株的逐步出现,成为了抗HIV感染所面临的另一个巨大的威胁。治疗药物更替速度与病毒突变速度成为了一场漫长的马拉松的两个竞争者,或许药物能够抑制病毒,但是若不能治愈,体内的病毒库总归是一个不致命的“薛定谔的随机定时炸弹”。无数科研人员前赴后继,在争取治愈HIV的路上砥砺前行。无数次失败终究消磨了科学家的耐心。

十年前的首次曙光,无疑是给科研人员注入了一剂强心针,柏林病人——提莫西·雷·布朗,至今,柏林病人的病毒载量仍未出现反弹,他是目前HIV治愈的典型。

1995年,完成大学预科正准备正式步入大学生活时,他的一个性伴在巴塞罗那被确诊HIV感染。布朗感到情况不妙,立即进行筛查,阳性的结果给予了这个尚未完全步入社会的青年了一击重击。在他所在的圈子里,已经有数位死于HIV感染。但是幸运的是,在他还未发病时,鸡尾酒疗法问世,他也成功获得了病毒水平抑制。生活终于褪去了死亡的阴霾,步入正轨。

柏林病人莫西·雷·布朗

但是幸运却只是短暂的偶然,命运再次跟他开了一个大大的玩笑。他出现了HIV感染常见癌症中的一种,霍奇金淋巴瘤。更可怕的是在在化疗期间,他出现了严重的肝功能受损合并肾功能衰竭,在第三次化疗中因为HIV与化疗的双重影响免疫功能极度低下,出现了败血症,病情急剧恶化,当时他的主治医师只能“死马当活马医”展开了对HIV感染者来说史无前例的一项治疗手段——骨髓移植

在他的主治医生展开骨髓移植前了解到,早在1996年,美国洛克菲勒大学的研究人员就发现:HIV对大多数人易感,但是有少出人似乎对HIV有着天然的免疫力,即便反复暴露在HIV危险之中,也没有出现感染。他的主治医师“脑洞大开”,决定采用这些具有免疫HIV人群的骨髓进行配型。幸运女神再次照顾了布朗,61号骨髓捐献者与布朗配型成功,并且61号骨髓捐献者具有先天免疫HIV的能力。

在第一次移植后,布朗的霍奇金淋巴瘤得到缓解,一年后,布朗霍奇金淋巴瘤再次复发,胡特尔医生给布朗进行了第二次骨髓干细胞移植,供体同样来自61号捐献者。这次,奇迹真的出现了,布朗的淋巴瘤成功治愈,而且在未服药的情况下体内的HIV-RNA也同时得到了抑制,在长时间随访后,HIV-RNA依旧无法测出,布朗重获新生,成功在HIV的“无期徒刑”与白血病的“死刑”绝境里绝处逢生。

得以复制的幸运

2016年的伦敦,名叫Adam Castillejo的HIV患者也发生了霍奇金淋巴瘤,且他感染是HIV也是CCR5单一嗜性的毒株,在死亡边缘,他的医生也成功为他寻找到了适配的骨髓。“这真的是他最后的生存机会,”他的主治医师古普塔告诉媒体。

2019年3月9日,《NATURE》对伦敦病人的报道

随着医学的进步,治疗措施上“伦敦病人”与“柏林病人”有着明显的区别,“伦敦病人”并未进行全身放疗,使用的化疗方案也相对“柏林病人”更有针对性和安全性,最大限度减小了放化疗的副作用,虽然副作用与“排异反应”已经明显降低,且移植进行得相对顺利,但依旧还是带来了不可避免的副作用。病人的“排异反应”也较传统方案减轻很多,即便如此,“伦敦病人”也一度陷入了病危的窘境。

伦敦病人Adam Castillejo

他也是幸运的,随着移植后的逐步恢复与适应,成功存活了下来,在HL治愈的同时,HIV也得到了进一步的抑制。

伦敦病人伴随骨髓移植后的各项指标变化

偶然背后的必然

或许大多数人都不了解的是,柏林病人、伦敦病人、杜塞尔多夫病人,都属于IsiStem国际合作项目的研究案例

IciSte(International Collaboration to guide and investigate the potential for HIV cure by Stem Cell Transplantation)这个机构由艾滋病研究基金(Foundation for AIDS Research ,amfAR )所资助成立,该小组由在异基因SCT程序方面有经验的血液学专家、传染病专家、病毒学家和在HIV-1病毒库和治疗领域的专家组成。

IciSte项目官网

IciSte前瞻性地研究患有HIV-1感染的异基因SCT患者,收集移植前后各种样本潜在恶性肿瘤、化疗、移植程序、供体选择、HIV靶点嗜性、CART以及病毒学和免疫学特征完整信息。

他们建立了2.2万多携带CCR5Δ32突变的骨髓供体信息。IciStem希望通过研究携带CCR5突变的骨髓移植来治疗血癌患者,并寻找治愈HIV的良方。

IciSte的骨髓移植项目至今已有39位患者参与,除了柏林病人、伦敦病人、杜塞尔多夫病人的3个案例外,还有2位患者已经接受移植,但是暂未停止抗病毒药物治疗,后续结果有待进一步的观察。

这样的治疗方案可能是治愈HIV的一种途径,但是目前而言并不是适合所有病人。手术费用昂贵、手术过程复杂、治疗中风险巨大。且要实现抑制HIV , 还需要找到具有 CCR5 突变且能匹配的骨髓,在白血病治疗中,找到适配的骨髓本身就不是一件容易的事,何况还需要具备CCR5这种小概率突变的骨髓,若能成功适配,且自身还需要感染的是特定的毒株,真可谓是“天选之子”。

国际艾滋病协会主席安顿·波兹尼亚克表示。“虽然该方法不是一个可行的大规模的治愈策略,但这个方法重要性依旧不可忽视,在未来,我们有望根据此类案例,衍生出一个安全、低成本和易执行的的基于基因技术或抗体技术的治疗策略。

希望真的等得到么?

在这三例治愈案例中,CCR5这一基因突变显得尤为显眼。

CCR 5基因近几年一直倍受全球抗艾前沿领域的关注。中国科学家的贺某也曾试图编辑人类胚胎以制造同样的基因缺失。这项违背人伦的试验失败了并没有成功地在双胞胎女孩身上造成期望的CCR5基因缺失,过早和鲁莽的绕过伦理审查直接在人体使用未经证实的技术在医学上没有意义也没有必要,因为有许多其他更有效的方法可以预防HIV感染。

目前IciSte团队正在探索新的HIV治愈方案,目前在基因治疗与自体T细胞编辑回输领域走在了全球的前沿。

不过好消息是有限的,值得注意的是这些成功治愈患者只感染了单一的CCR5嗜性的HIV毒株,这才这才使得移植疗法成功起效。在全球范围内,只有不到一半的HIV携带者符合这种情况。还有很多种HIV毒株可以通过识别CD4+T细胞表面的另一个受体CXCR4蛋白实现感染,则会导致该疗法失败,而且CXCR4嗜性毒株在中国分布相当广泛,这也是为何我国大部分感染者若未经抗病毒治疗从感染到发病时间将会相对国外短很多,平均仅5年左右。

在过去十年里,科研人员努力复制“柏林病人”的病例,但在这10年里,大部分情况一直在失败,这种移植方案实现的可能性太小又太危险,只有在有临床必须的情况下才会尝试,如癌症,同样是因为HARRT在治疗HIV感染方面取得了成功,也没有医生会主动将患者从安全推向危境之中。另外,配型困难也是一道难以逾越的天堑。且在这十年间陆续有几数例HIV合并霍奇金淋巴瘤患者接受了类似治疗,不过他们就没有这么幸运了,最终再与这世界无缘。

骨髓移植的疗法与现在标准的HARRT方案相比,即没有安全性,又没有普适性,同时具有严重的副作用,这种方案成功病例有限,可谓是孤例。短时间内,想通过类似的手段实现大规模治愈HIV几乎是不可能,更不可能成为标准的治疗方案。

希望总归是有的,但是对大部分中国HIV感染者来说,即便CAR-T编辑CCR5方案安全性得以解决,或许可以缓解HIV感染的进展,但是却难以治愈大部分感染CXCR4嗜性毒株的患者。

天花从有记载到消灭用了3000年,梅毒从发现到治愈用了超过500年,丙肝从发现到治愈用了25年,现代医学的“技术爆炸”在短短100年间,已经攻克了无数绝症。

有句话说得好,“21世纪是生命科学的世纪。”

 好好吃药,好好活下去,静待科研人员的努力。

希望总是要有的,不是吗?

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