科学家发现了潜在的艾滋病毒新储存库——CD127扁桃体细胞

科学家早就知道,即使面对抗逆转录病毒疗法,也有一些HIV病毒永远留在被感染的个体中,隐藏在免疫系统细胞的储存库中。当这些人停止治疗时,病毒几乎总是从储存库中迅速反弹,导致致命的症状重新出现。

这些储存库仍然是治愈艾滋病毒/艾滋病的主要障碍。但是,目前尚没有简便的方法来靶向清除储存库细胞。科学家也无法有效地从患者身上提取储存库细胞进行研究,并最终找到控制它们的方法。

原因是这些细胞中的病毒是静默的。结果,细胞不会在其表面上标记出使病毒易于被发现的病毒蛋白。

因此,科学家一直在寻找其他方法来查明储存库细胞。

科学家娜迪亚·罗恩(Nadia Roan)博士及其团队在《PLOS Pathogens》的最新论文中优先描述了HIV潜伏感染的一类细胞。这些细胞的特征是一种称为CD127的表面蛋白,并存在于淋巴结等组织中,这些组织被认为比血液具有更大的HIV储备。

“我们的发现表明,来自组织的CD127细胞可能是艾滋病人群治疗的重要目标,”旧金山加州大学泌尿学副教授罗恩说。

此外,科学家还可以利用CD127蛋白作为标记,从病人身上分离出宿主细胞,并研究是什么使它们能够使病毒沉默,又在什么情况下重新激活的。

一个新的病毒储存库?

HIV靶向主要位于淋巴组织(例如淋巴结和扁桃体)中的免疫细胞(称为T细胞)。然而,HIV感染研究主要集中在血液中循环的T细胞,相对而言,T细胞相对容易获得,因为比起组织活检来说,志愿者更愿意接受抽血。

但是,仅关注血液中存在的T细胞可能会使科学家对储存库组成的认识存有偏差。

“我们长期以来一直怀疑储存库细胞具有不同的特色,并且不同的组织具有不同类型的储存库细胞。但这一点很难证明,因为感染者体内组织的储存库细胞是罕见的。绝大多数潜伏期体外模型都在使用细胞系或血液中循环的细胞,”罗恩说。

相比之下,罗恩和她的团队一直在使用组织标本研究HIV感染。在先前的工作中,她的团队在实验室中将扁桃体细胞暴露于HIV,查看哪些细胞最容易感染。研究小组使用各种实验方法发现,带有表面蛋白CD127的扁桃体细胞可有效吸收HIV病毒,但很少使其复制。相比之下,另一种扁桃体细胞在其表面携带CD57,则容易支持生产性感染。

这很有趣,但这并不一定意味着CD127是储存库细胞。

“艾滋病病毒进入细胞后,细胞仍然有办法避免感染,”冯晓(Feng Hsiao)说,他曾是罗恩实验室的研究员,也是本研究的第一作者之一。

一种方法是防止病毒复制其基因组。与人类细胞的基因组不同,HIV基因组由RNA组成。病毒进入细胞后的首要任务之一是使用一种称为逆转录酶的病毒酶来制造其RNA基因组的DNA副本。

细胞可以通过激活一种称为SAMHD1的酶来阻止这一步骤,该酶会耗尽病毒复制其基因组所需的构件。有证据表明这种机制可能在血细胞中起作用。

然而,在他们目前的工作中,罗恩和她的团队发现通过基因操作消除SAMHD1不会使CD127细胞分泌出病毒,尽管它可以促进CD57细胞的病毒产生。

罗恩实验室的博士后学者,这项研究的第一作者朱莉·弗劳德(Julie Frouard)博士说:“这提示我们CD127细胞在病毒生命周期的后期阶段阻断了病毒。”。

对潜伏感染的偏爱

病毒的下一步是将其基因组的副本整合到宿主细胞的DNA中。一旦到达那里,病毒基因就可以利用细胞机制来产生自己的蛋白质,这些蛋白质会组装新的病毒颗粒,从而感染其他细胞。

储存库细胞藏有整合在自己基因组中的HIV遗传物质,尽管它们以某种方式使其静默。也会在合适时机释放传染性病毒。CD127扁桃体细胞是否允许HIV基因组整合?

为了回答这个问题,科学家提取了实验室暴露于病毒的CD127和CD57细胞的基因组。他们使用能够特异性检测整合的病毒DNA序列的遗传工具,发现两种细胞类型都具有病毒基因组的副本,尽管CD127细胞产生的病毒远少于CD57细胞。CD127细胞似乎有利于潜伏感染。

然而,整合在CD127细胞中的病毒不会永远静默。罗恩和她的研究小组发现,通过用已知的刺激T细胞的药剂处理潜伏感染的CD127细胞,他们可以哄细胞重新激活病毒。

因此,CD127组织细胞很可能在体内充当储存库细胞,使病毒大部分时间保持休眠状态,但偶尔合适时机也可以激活它并释放新一轮感染的“种子”。

罗恩说:“一种特定类型的组织T细胞优先支持潜伏感染的能力非常吸引人,并且可以教会我们认识很多有关如何初步建立组织病毒储存库的知识。”

控制病毒储存库

在多大程度上,CD127细胞是艾滋病病毒感染者中储存库的主要组成部分,等待后续研究来分析来自多个组织部位的这些细胞。罗恩团队的初步研究令人鼓舞,因为它们表明细胞表面的CD127标记确实可以用于从感染个体中纯化出足够的感染组织细胞,以便进行进一步的分析。

“在体外暴露于HIV的CD127扁桃体细胞为研究组织中的病毒潜伏期提供了一种新颖的模型,”罗恩说。

罗恩和她的团队已经开始分析是什么使CD127细胞独特地倾向于无声感染。通过比较CD127和CD57扁桃体细胞中表达的所有基因,他们发现CD127细胞处于静止状态的证据,这可能会阻止病毒基因的表达。此外,他们还发现,病毒的基因产物(RNAs)没有经过必要的处理,无法制造病毒蛋白质。

罗恩说:“最终,我们希望可以利用我们发现的机制来控制潜在的病毒库,使我们更接近于治愈艾滋病。”

本文来源:

PLoS Pathogens

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