向治愈前行,尝试激活静息T细胞,逆转潜伏的HIV-1前病毒

治愈HIV的主要障碍是“潜伏的,具有复制能力的前病毒”,这些病毒已经渗透入有助于协调免疫反应的细胞之中。

在治愈艾滋病的所有障碍中,没有一个像潜伏期那样困难,难题是潜伏期阶段,前病毒基本上处于等待状态,但仍然具有重新激活的能力。前病毒是一种由细胞携带的非活性病毒。而对于HIV,提供安全前病毒庇护所的细胞是CD4+T细胞的不同亚群,CD4+T细胞是免疫系统的关键成员。

在潜伏期,前病毒逃避免疫系统的监视,逃避抗逆转录病毒药物的消灭。单凭这两个因素,艾滋病毒就成了一个非同寻常的难题。

约翰·霍普金斯大学的医学教授Robert F. Siliciano博士的研究定义了对HIV病毒库的理解,他已经对这一现象进行了20多年的研究。

在Siliciano及其合作者在加利福尼亚大学旧金山分校和巴尔的摩的霍华德休斯医学研究所发表的最新研究论文中,研究小组强调了一个重点:尽管各种CD4 + T细胞亚群都带有潜在的前病毒,但在实验条件下,它们对HIV-1前病毒的诱导率较低。这些研究人员说,解决HIV潜伏期最终为治愈铺平了道路。

“潜伏期最初可能是由于缺乏HIV基因表达所需的关键宿主因子所致,” Siliciano说,他是希望消除HIV前病毒顽固储存库的研究人员的先锋。

Siliciano说,“随着时间的流逝,表观遗传学改变可能会进一步沉默HIV基因的表达,这一因素可能使HIV进入更深的潜伏状态。”

为了了解这种潜伏的前病毒库可能造成的困扰,Siliciano的研究小组强调说,抗逆转录病毒疗法可以有效地阻止受感染患者的HIV复制,并预防或逆转按时服用药物的患者的免疫缺陷。但是,病毒的复制会在治疗中断后的几周内恢复,而新复制的病毒对人体的轰击是由潜在的HIV前病毒(潜伏的病原体重新激活以延续感染)引起的。

Siliciano和他的同事在《科学转化医学》中写道,研究表明,感染了HIV的CD4 + T细胞的增殖是“潜伏病毒库生成和持久性的主要因素”。

Siliciano和他的同事发现,完整的HIV-1前病毒分布在不同的记忆CD4 + T细胞亚群中。在他们的研究中,研究小组研究了与中央记忆T细胞,过渡记忆T细胞和效应记忆T细胞相关的潜伏期。

在过去的40年中,全球艾滋病毒/艾滋病大流行一直是主要的公共卫生问题。感染是由逆转录病毒引起的,逆转录病毒是一种具有酶(逆转录酶)的RNA病原体,可在进入宿主细胞后独特地将病毒RNA转录为DNA。然后,HIV的DNA可以将自身暗示到表达病毒的宿主的染色体DNA中。

根据世界卫生组织的数据,自1980年代初艾滋病毒/艾滋病大流行以来,估计有7500万人感染了该病毒,约有3200万人死亡。抗逆转录病毒药物可以控制感染,但由于病毒潜伏期的强大现象,因此无法治愈。

然而,与HIV相比,其他病毒更依赖于潜伏期作为一种生存机制,HIV除了能够以惊人的速度复制外,还利用潜伏期作为一种生存机制。

Siliciano说:“对于某些病毒,特别是疱疹病毒家族的病毒,潜伏期是避免免疫反应的关键病毒策略。HIV通过快速进化来避免免疫反应,并在未经治疗的人群中不断复制。当某些活化的T细胞恢复到静止状态时,便会发生潜伏期,在该状态下,HIV基因表达所需的宿主因子不再可用。”

尽管最近在生产艾滋病毒疫苗方面遭遇重大挫折,但旨在治愈感染的研究仍在继续。一个临床研究总部设在南非的互换称为HVTN 702或Uhambo试验,是由美国国家过敏症和传染病研究所取消。

同时,Siliciano和他的合作者将他们的研究论文命名为“不同的人类静息记忆CD4 + T细胞亚集显示出相似的潜在HIV-1前病毒低诱导性”。在实验上,他们检查了10名接受抗逆转录病毒疗法的HIV患者的CD4 + T细胞亚群。

实验工作基于这个看似简单的前提:在某些CD4 +记忆T细胞亚群中,前病毒可能处于潜伏期更深的状态,从而使细胞增殖而不产生病毒蛋白。反过来,这可能会使病毒逃脱免疫清除。为了评估前病毒潜伏期,研究小组使用了多重刺激病毒生长试验来培养CD4 + T细胞。

“这种测定是我们最初用来发现潜在储层的测定的一种变型,”Siliciano说。“如果激活T细胞,那么潜伏期可以逆转,因为宿主因子现在在细胞核中变得可用。”

参考来源:

Kyungyoon J.Kwon et al. Different human resting memory CD4+ T cell subsets show similar low inducibility of latent HIV-1 proviruses, Science Translational Medicine (2020).

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