PrEP是否会引起更多的HIV耐药性?回答:是的

  欧洲的艾滋病毒和性传播疾病诊所Dean Street 56号对病例报告回顾审查发现,与从未接受过PrEP的人相比,以前接受过PrEP的HIV感染者更可能具有某种耐药性。但是,一旦确诊并开始抗逆转录病毒治疗,他们对HIV治疗的反应几乎没有受到影响。

 关于耐药

如果人们在不知不觉感染了HIV的情况下服用PrEP,那么目前使用的PrEP药物虽然足以防止HIV感染,但无法控制已经建立的感染。通常需要第三种或更有效的药物来将病毒繁殖抑制到无法检测的程度。

导致某种药物耐药的原因是服用某种或多种药物或药物组合不足。该药物仍会杀死非耐药性生物,但是,如果某些有机体碰巧具有耐药性的突变(少数会随机产生),则它们将存活。药品的压力“选择”了它们,它们很快成为主要群体。

对于PrEP,这可能是由于以下原因引起的:

  • 在没有诊断出已经(可能是最近)感染艾滋病毒的情况下开始PrEP,
  • 通过不规律地服用PrEP,或通过停止服用,但在停止服用后不久会感染艾滋病毒,从而体内仍然存在药物。

研究

这种耐药实际上多久发生一次呢?为了找出答案,Dean Street协作小组的研究人员审查了2015年7月至2019年1月期间所有测试HIV阳性患者的记录。在排除47位未在诊断中记录有HIV抗性测试的患者之后,他们发现22位被诊断为HIV阳性的患者提到在上一年内服用过PrEP,并将其与917份未服用过PrEP的药物进行了比较。

这些患者绝大多数是男同性恋者(有13名女性和26名完全是异性恋的男性,没有人接受过PrEP),平均年龄约为32岁。

有趣的是,PrEP使用者在诊断时的平均病毒载量要低得多,分别为7700和58,000拷贝/ml。无论是动物研究还是人类病例,都有证据表明,在急性HIV感染时服用PrEP可能会导致HIV感染,其病毒载量要低得多-在某些情况下很低,很难进行检测。

可能是由于以前使用PrEP的患者病毒载量较低,在接受PrEP的患者中有18%(22名患者中有4名)曾经尝试过但未能执行基线耐药性测试,而917非PrEP的患者中有2%的患者这样。研究人员正在寻找两个重要的突变证据,这些突变导致了对PrEP中使用的两种药物耐药性:恩曲他滨和替诺福韦。

M184V(或M184I)突变导致了对恩曲他滨(和拉米夫定)的抗性。它很容易出现——在某人服用含上述药物的疗法2至3周内,无法抑制HIV时。结果,这时非常普遍的:在最近的一项研究中,有88%的人在一线治疗方案中未能抑制HIV。

但是,M184V/I在临床上并不是那么重要。部分原因是M184V突变破坏了HIV复制的能力:尽管发生了病毒学上的失败,但仍继续服用恩曲他滨或拉米夫定的突变人群中的病毒载量可能比没有突变的人群低50%。它甚至赋予对某些其他HIV药物的超敏性。此外,由于对耐药性的敏感性,HIV临床医生并不依赖这两种药物成为HIV疗法的“骨干”:可以替代其他药物。

他们寻找的另一个突变是K65R。这种情况很少发生,但具有更严重的含义。它引起对PrEP中使用的替诺福韦药物的耐药性以及对阿巴卡韦的耐药性,并在较小程度上引起对大多数NRTI(核苷类逆转录酶抑制剂)药物的耐药性。由于NRTIs(非常古老的HIV药物)仍被用作一线疗法的“骨干”,因此K65R突变耐药可能导致难以在资源有限的环境中组合一线疗法,而选择的疗法相对较少。

但是K65R很少见:实际上,该研究中不存在K65R,该研究在基线抵耐药力测试中未发现有患者服用过PREP。

相比之下,以前的22位PrEP用户中有5位具有M184V/I突变(23%),而在917位非用户中只有5位(1%)。

在先前使用PrEP的22位患者中,有20位开始了抗逆转录病毒疗法,诊断后的中位数为10天。三个月后,仍有17人仍在接受治疗,此时有16人的病毒载量无法检测。

病毒载量无法检测的患者中有四个是M184V/I突变患者。另一名患有M184V的患者离开Dean Street 56号治疗。由于上述原因,所有四个使用M184V/I的人都将恩曲他滨列为治疗方案的一部分。

这些案例审查有一定的局限性。它以一小部分PrEP使用者为特色,这些人可能不是最近才开始使用的人。它没有将治疗成功率与未服用PrEP的患者进行比较;它并没有估计艾滋病毒感染的时间。

还不能说人们是由于已经感染艾滋病毒而服用PrEP而发展出M184V耐药病毒,还是因为他们首先感染了已经具有耐药性突变的HIV,这就是他们的PrEP失败的原因。恩曲他滨在直肠组织中达到高水平的速度比替诺福韦要快得多,因此可以在PrEP早期就可以提供针对HIV的保护。这可能会导致间歇性使用PrEP,尤其是在暴露于具有M184V突变的HIV的人群中保护效果较差。

知识卡片

怎么有效使用PrEP(暴露前预防药物)?

A、每日一粒

服用一周后可以达到预防效果,之后仍需坚持每天服药才有预防效果。

B、按需服用

性行为之前2-24小时服用2粒,服用24小时和48小时之后再分别服用一粒,即总共4粒。如果这中间还有其它性行为,最后一次性行为之后还需服用两天。一周不超过7粒。

参考来源:

Tittle V et al. Antiretroviral resistance and management after pre-exposure to prophylaxis. The Lancet HIV 7:e34, online ahead of print, February 2020 (open access).

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