病毒就像寄生虫,vE-map揭示控制HIV感染的人类基因

(格拉斯顿大学的工作人员科学家大卫·戈登和高级研究员内文·克罗根开发了一种新的方法来发现控制艾滋病毒感染的人类基因。)

病毒就像寄生虫,他们成长的唯一方法是劫持宿主。病毒感染人类宿主后,会利用人类蛋白质繁殖和修饰人类细胞以维持感染。与此同时,人类宿主激活防御机制来抵抗感染。

当前大多数针对病毒感染的药物都针对病毒本身。但是科学家对开发针对宿主蛋白或产生宿主蛋白的基因的疗法感兴趣,部分原因是人们认为这种疗法不太可能引起耐药性。对病毒-宿主相互作用的详细了解对于该策略的成功至关重要。

由资深研究员内文·克罗根(Nevan Krogan)博士领导的格拉斯顿研究所的一组科学家正在对与病毒蛋白物理结合的宿主蛋白进行分类。这些物理相互作用确定了病毒可用于感染细胞并传播的人类蛋白质。但是,它们没有揭示宿主蛋白如何协同作用以促进感染。

为了解决这一差距,克罗根及其研究人员大卫·戈登(David Gordon)博士与旧金山加州大学(UCSF),都柏林大学学院和西奈山医学院的同事们开发了一种新的方法来了解宿主细胞如何控制人类细胞中的HIV感染。

他们的方法需要破坏宿主基因而不是蛋白质。它是基于由克罗根提出的想法,当您成对禁用基因时,您可以获得有关基因功能及其编码的蛋白质的信息。在《分子细胞》杂志上发表的一篇论文中,研究小组描述了控制人类细胞中HIV感染的基因图谱,他们通过评估与HIV感染相关的人类基因的63,000多种组合而构建了该图谱。

加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授,克罗根博士说:“艾滋病毒是主要的公共卫生问题,估计有3670万人感染,超过2090万人接受持续治疗。”研究成对基因破坏的影响不是一对一,而是关于基因如何协同作用来介导病毒感染的重要信息,强调了我们可以靶向药物以抑制感染的过程。”

该研究小组称之为病毒上位性图谱(vE-map),它是通过其他几种方式进行HIV研究的重要进展。一方面,它揭示了病毒在人类细胞中生长所需的一组先前未曾怀疑的基因。另外,vE-MAP可用于分析不同的HIV突变体如何影响宿主细胞或测试破坏HIV与宿主相互作用的药物。

数字上的力量

vE-MAP是E-MAP的改编,克罗根和他的同事在过去15年中率先对其进行了改进和完善,以识别控制细胞生长的基因。这种方法的核心是克罗根实验室破坏大量基因,成对测试它们,并通过复杂的计算方法分析结果的能力。

“E-MAPs的原理是,当您一次破坏两个基因并检查对细胞的影响时,有时您会看到比单独破坏任何一个基因所产生的效果或大或小的预期效果。”克罗根

这些意想不到的影响表明这两个基因的功能是相关的。此外,通过对数百个基因进行成对破坏,科学家们可以找到具有相似相互作用模式的基因组,这表明它们可能参与相同的分子过程。

戈登说:“因此,您不必一次发现一个重要的基因,而是可以一次识别出多个不同的基因网络,这些网络影响您正在研究的过程。”

E-MAP方法主要用于研究细胞生长。Gordon与都柏林大学学院的一名学生Ariane Watson合作,对其进行了修改以研究病毒感染。最棘手的部分是实施先进的数据采集和评分系统,使他们能够准确地测量成千上万个样本中的HIV感染,并比较成对和单基因破坏的影响。

测试人类基因组中超过20,000个蛋白质编码基因的所有组合将是一项巨大的工作。取而代之的是,科学家们专注于已经怀疑可能影响艾滋病病毒生物学的基因。特别是,他们使用了编码大量人类蛋白质的基因,而克罗根实验室先前发现这些基因可以与HIV蛋白质结合。总共,他们在分析中包含了350多个基因,并测试了超过63,000个成对中断。

HIV宿主接口的新参与者

尽管艾滋病毒是研究最深入的人类病毒之一,并且现在已经通过抗逆转录病毒疗法得到了很好的控制,但仍无法治愈艾滋病毒/艾滋病。而且,抗逆转录病毒疗法价格昂贵,这在资源匮乏的国家可能不切实际。因此,寻找停止或消除病毒的新方法仍然是当务之急。

在vE-MAP中脱颖而出的基因中有CNOT家族的几个成员,它们在HIV生物学中的作用从未得到证实。作者证明,CNOT复合物可通过抑制CD4+T细胞中的先天免疫来促进HIV感染,CD4+T细胞是HIV优先靶向人类的免疫细胞。先天免疫是宿主细胞抵抗感染的防御机制。

克罗根说:“CNOT对先天免疫的影响是对HIV感染至关重要的关键但尚未被认识的宿主途径。它将成为未来研究中潜在的新型治疗靶标。”

例如,科学家现在可以研究以药物靶向CNOT复合物是否可以帮助HIV患者更有效地抵抗感染。

此外,vE-MAP揭示了单独破坏时影响不大的基因,但在一起测试时影响很大。

戈登说:“在经典的单基因破坏实验中,这些基因将被忽略。他们证实了vE-MAP的潜力,揭示了HIV与人类细胞相互作用的新机制。”

因此,同时靶向这些基因中的两个的药物组合可能是一种有前途的治疗策略,特别是对于诸如HIV/AIDS的病毒而言,该病毒已经发展出多种利用宿主资源的方式。

vE-MAP还能够拾取与已知HIV突变体特异性相互作用的基因。这个发现预示着vE-MAP能够识别影响各种形式的HIV或对当前可用药物产生的病毒突变体的独特宿主因素的能力。

作者还用已知会干扰HIV相关人类蛋白的药物进行了进一步测试,使作者相信,他们的vE-MAP方法将来可用于筛选新型抗HIV药物并了解其作用方式。

克罗根说。“vE-MAP提供了一个史无前例的视角,展示了艾滋病病毒如何在感染过程中劫持和重组人类细胞中的细胞机制。”它将产生许多新的想法和途径,以确定和测试新的疗法。”

而且收益可能不仅限于艾滋病研究。

戈登说:“我们的工作是原则上的证明,即vE-MAP方法是绘制HIV与人类细胞之间的界面并发现新的治疗途径的有力方法。我们现在期待对其他病原体进行测试。”

HIV最新动态

参考来源:

Scientists identify new human genes controlling HIV infection

Molecular Cell (2020). DOI: 10.1016/j.molcel.2020.02.004

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